La Maladies Neurogénétiques rares

 

La Maladies Neurogénétiques rares

 

Dans le domaine des maladies neurogénétiques rares, une approche transversale reliant recherche fondamentale et recherche clinique est fondamentale, et notamment pour les dégénérescences spinocérébelleuses (les paraparésies spastiques et les ataxies cérébelleuses) et la maladie de Huntington.

Trois axes majeurs de recherche sont explorés :

– Approfondir les connaissances des différents mécanismes biologiques responsables de ces pathologies pour pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, y compris la thérapie génique.

– Comprendre la variabilité clinique par la recherche de modificateurs génétiques.

– Développer la recherche de biomarqueurs pour identifier les changements biologiques avant que les symptômes de la maladie se manifestent, pendant les phases présymptomatiques des maladies à révélation tardive. 

Nous pouvons recenser de nombreuses études physiopathologiques pour les ataxies spinocérébelleuses notamment pour les ataxies due à des expansions de triplets CAG (SCA1 -7).

En effet, il est essentiel de comprendre les mécanismes de la maladie et d’identifier des biomarqueurs afin de pouvoir mettre en évidence l’efficacité d’un traitement à l’étude, aussi dans la phase présymptomatique, avant le début des symptômes.

Nous avons conduit une approche multimodale dans les ataxies SCA2 et SCA7 (CERMOI NCT04288128 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288128) et en lien avec le National Institute for Health aux États Unis (NIH) pour SCA1 et SCA3 (READISCA NCT03487367 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03487367).

Ces études vont nous mener à définir précisément les patients à inclure dans un essai thérapeutique car les maladies rares nous obligent à recruter les patients de façon ciblée.

Il existe des essais thérapeutiques pour les ataxies spinocérébelleuses (SCA). Certaines études de thérapies géniques avec injection par voie intrathécale sont en cours (phase très précoce, par exemple : NCT05160558 / https://clinicaltrials.gov/study/NCT05160558). 

 A ce jour, il existe plusieurs essais thérapeutiques pour l’ataxie de Friedreich impliquant des enfants et des adultes dont les principaux objectifs sont l’augmentation de la fonction mitochondriale et la réduction du stress oxydatif (Vatiquinone, NCT05515536 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05515536), l’action sur le mécanisme de régulation de la production de frataxine (protéine de la matrice mitochondriale, dont la perte de fonction est responsable chez l’homme de l’ataxie de Friedreich), la stabilisation, l’activation ou le remplacement de la frataxine et l’accroissement de l’expression du gène. La thérapie génique est également envisagée notamment pour traiter la cardiomyopathie. 

Le nombre d’essais thérapeutiques dans la maladie de Huntington a récemment augmenté. L’approche principale est de diminuer la production de la huntingtine anormale, protéine produite à la partir du gène muté et responsable de la maladie. Une approche spécifique de la protéine anormale est en cours

(NCT05032196 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05032196). Une étude innovante de thérapie génique utilisant un vecteur viral par injection intracérébrale a débuté fin 2022 (NCT05541627 / https://clinicaltrials.gov/study/NCT05541627).

Dans le domaine des maladies neurogénétiques rares, une approche transversale reliant recherche fondamentale et recherche clinique est fondamentale, et notamment pour les dégénérescences spinocérébelleuses (les paraparésies spastiques et les ataxies cérébelleuses) et la maladie de Huntington.

Trois axes majeurs de recherche sont explorés :

– Approfondir les connaissances des différents mécanismes biologiques responsables de ces pathologies pour pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, y compris la thérapie génique.

– Comprendre la variabilité clinique par la recherche de modificateurs génétiques.

– Développer la recherche de biomarqueurs pour identifier les changements biologiques avant que les symptômes de la maladie se manifestent, pendant les phases présymptomatiques des maladies à révélation tardive. 

Nous pouvons recenser de nombreuses études physiopathologiques pour les ataxies spinocérébelleuses notamment pour les ataxies due à des expansions de triplets CAG (SCA1 -7).

En effet, il est essentiel de comprendre les mécanismes de la maladie et d’identifier des biomarqueurs afin de pouvoir mettre en évidence l’efficacité d’un traitement à l’étude, aussi dans la phase présymptomatique, avant le début des symptômes.

Nous avons conduit une approche multimodale dans les ataxies SCA2 et SCA7 (CERMOI NCT04288128 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288128) et en lien avec le National Institute for Health aux États Unis (NIH) pour SCA1 et SCA3 (READISCA NCT03487367 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03487367).

Ces études vont nous mener à définir précisément les patients à inclure dans un essai thérapeutique car les maladies rares nous obligent à recruter les patients de façon ciblée.

Il existe des essais thérapeutiques pour les ataxies spinocérébelleuses (SCA). Certaines études de thérapies géniques avec injection par voie intrathécale sont en cours (phase très précoce, par exemple : NCT05160558 / https://clinicaltrials.gov/study/NCT05160558). 

 A ce jour, il existe plusieurs essais thérapeutiques pour l’ataxie de Friedreich impliquant des enfants et des adultes dont les principaux objectifs sont l’augmentation de la fonction mitochondriale et la réduction du stress oxydatif (Vatiquinone, NCT05515536 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05515536), l’action sur le mécanisme de régulation de la production de frataxine (protéine de la matrice mitochondriale, dont la perte de fonction est responsable chez l’homme de l’ataxie de Friedreich), la stabilisation, l’activation ou le remplacement de la frataxine et l’accroissement de l’expression du gène. La thérapie génique est également envisagée notamment pour traiter la cardiomyopathie. 

Le nombre d’essais thérapeutiques dans la maladie de Huntington a récemment augmenté. L’approche principale est de diminuer la production de la huntingtine anormale, protéine produite à la partir du gène muté et responsable de la maladie. Une approche spécifique de la protéine anormale est en cours

(NCT05032196 / https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05032196). Une étude innovante de thérapie génique utilisant un vecteur viral par injection intracérébrale a débuté fin 2022 (NCT05541627 / https://clinicaltrials.gov/study/NCT05541627).